Universitą degli studi di Pavia
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Bertoletti attivitą di ricerca
Ruolo dei meccanismi di riparazione delle rotture a doppia elica (non-homologous end-joining, NHEJ) nelle cellule tumorali.
La terapia molecolare selettiva (targeted molecular therapy) rappresenta uno dei piu' attuali approcci farmaco-molecolari al trattamento dei tumori. All'interno di questo filone di ricerca, si colloca lo sviluppo di strategie che mirano a bersagli selettivi, sulla base del background genetico del tumore da trattare, al fine di sfruttare il fenomeno della letalita' sintetica. Un esempio sono gli inibitori dell'enzima riparativo PARP-1, che, quando applicati in contesti tumorali compromessi per il meccanismo di riparazione delle rotture del DNA tramite ricombinazione omologa (HR), quali i tumori BRCA-1 e BRCA-2 difettivi, mostrano un'elevata efficacia. Le cellule posseggono un meccanismo alternativo, non ricombinativo, di riparazione delle rotture a doppia elica, per giunzione non omologa (NHEJ). Si riteneva che questo meccanismo potesse in parte compensare il difetto in HR, giustificando cosi' la resistenza di una frazione significativa di tumori agli inibitori di PARP-1, riscontrata in pazienti trattati durante studi di fase clinica 3. Recenti dati, tuttavia, hanno dimostrato che, inibendo NHEJ, si otteneva un aumentata resistenza agli inibitori, suggerendo l'esistenza di pathway alternativi a NHEJ, in parte in competizione con esso, probabilmente piu' mutageni e in grado di promuovere la sopravvivenza del tumore anche in presenza di terapia. Il nostro laboratorio ha accumulato evidenze che la DNA polimerasi umana lambda possa essere coinvolta in questi meccanismi alternativi. Lo scopo del progetto e' di verificare questa ipotesi, utilizzando linee cellulari modello deficienti in HR per mutazioni a carico di BRCA-1 o BRCA-2, caratterizzate da differente sensibilita' agli inibitori di PARP-1. Attraverso il silenziamento selettivo della DNA polimerasi lambda e di altri fattori cellulari correlati, vogliamo verificare l'effetto sulla sensibilita' a inibitori di PARP-1 e ci proponiamo di identificare la natura molecolare dei pathway alternativi responsabili della resistenza.
La terapia molecolare selettiva (targeted molecular therapy) rappresenta uno dei piu' attuali approcci farmaco-molecolari al trattamento dei tumori. All'interno di questo filone di ricerca, si colloca lo sviluppo di strategie che mirano a bersagli selettivi, sulla base del background genetico del tumore da trattare, al fine di sfruttare il fenomeno della letalita' sintetica. Un esempio sono gli inibitori dell'enzima riparativo PARP-1, che, quando applicati in contesti tumorali compromessi per il meccanismo di riparazione delle rotture del DNA tramite ricombinazione omologa (HR), quali i tumori BRCA-1 e BRCA-2 difettivi, mostrano un'elevata efficacia. Le cellule posseggono un meccanismo alternativo, non ricombinativo, di riparazione delle rotture a doppia elica, per giunzione non omologa (NHEJ). Si riteneva che questo meccanismo potesse in parte compensare il difetto in HR, giustificando cosi' la resistenza di una frazione significativa di tumori agli inibitori di PARP-1, riscontrata in pazienti trattati durante studi di fase clinica 3. Recenti dati, tuttavia, hanno dimostrato che, inibendo NHEJ, si otteneva un aumentata resistenza agli inibitori, suggerendo l'esistenza di pathway alternativi a NHEJ, in parte in competizione con esso, probabilmente piu' mutageni e in grado di promuovere la sopravvivenza del tumore anche in presenza di terapia. Il nostro laboratorio ha accumulato evidenze che la DNA polimerasi umana lambda possa essere coinvolta in questi meccanismi alternativi. Lo scopo del progetto e' di verificare questa ipotesi, utilizzando linee cellulari modello deficienti in HR per mutazioni a carico di BRCA-1 o BRCA-2, caratterizzate da differente sensibilita' agli inibitori di PARP-1. Attraverso il silenziamento selettivo della DNA polimerasi lambda e di altri fattori cellulari correlati, vogliamo verificare l'effetto sulla sensibilita' a inibitori di PARP-1 e ci proponiamo di identificare la natura molecolare dei pathway alternativi responsabili della resistenza.
