Università degli studi di Pavia
Contenuto della pagina
Perucca attività di ricerca
STUDIO DI PROTEINE COINVOLTE NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE E NELLA REPLICAZIONE E RIPARAZIONE DEL DNA.
Il DNA deve essere replicato e trasmesso in maniera corretta al fine di evitare un’instabilità genomica, base patogenetica di gravi malattie umane, come ad esempio il cancro; a questo scopo le cellule hanno sviluppato un complesso sistema di sorveglianza e di segnalazione del danno (checkpoints) e di sistemi di riparazione del DNA.
Da molti anni la nostra ricerca è diretta su alcune proteine che regolano il ciclo cellulare e che sembrano essere coinvolte anche nei processi di riparazione del DNA. Una di queste proteine è p21CDKN1A, appartenente alla famiglia degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti, che svolge un ruolo molto importante nel controllo del ciclo cellulare, soprattutto nel “checkpoint” di fase G1 e nella inibizione della sintesi del DNA mediante l’associazione con PCNA, un co-fattore necessario per l’attività di molti enzimi del metabolismo del DNA. Negli ultimi anni, le nostre ricerche hanno dimostrato che p21 ha un ruolo attivo nella induzione della quiescenza cellulare oltre a promuovere l’efficienza di alcuni sistemi di riparazione del DNA (NER e BER). Abbiamo dimostrato che p21 è richiesta per l’acetilazione di alcuni fattori coinvolti nel NER. Tra questi ultimi, si sta studiando la proteina che lega il DNA danneggiato (DDB2) che, associata a DDB1 nel complesso DDB, svolge un ruolo nel riconoscimento del danno al DNA indotto da UV nel Global Genome Repair (GGR-NER).
Dal 2009 al 2010 ha frequentato il Centro di Ricerca Nazionale Oncologico Carlo III (CNIO) di Madrid (SPAGNA) guidato dal dottor Mariano Barbacid approfondendo le conoscenze sulla regolazione del ciclo cellulare. Da molti anni il gruppo di oncologia sperimentale studia le CDKs e il ruolo che esse rivestono all’interno del ciclo cellulare, dimostrando come fibroblasti murini sono in grado di proliferare in assenza di una o più CDKs e come CDK1 sia la sola CDK essenziale per il ciclo cellulare.
Nel periodo di frequentazione del CNIO è stata studiato il ruolo delle singole chinasi ciclina dipendenti (cdks) nell’ingresso in fase S e in particolare la capacità proliferativa di cellule knock out per CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, utilizzando come modello sperimentale colture cellulari normali murine.
STUDIO DI MECCANISMI D’AZIONE DI MOLECOLE NATURALI O DI SINTESI NELL’INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE E INVASIONE TUMORALE E DI AGENTI MIRATI ALLA TERAPIA FOTODINAMICA.
La ricerca del laboratorio è da anni rivolta allo studio di sostanze naturali, o sostanze di sintesi da esse derivate, nella prevenzione e terapia dei tumori. Sono stati chiariti i meccanismi di azione e identificate alcune delle proteine target di molecole antiossidanti e antiproliferative, tra questi il beta-carotene, alcune antocianine e, più recentemente, alcuni composti stilbenici. Nostri studi sperimentali con analoghi del resveratrolo hanno permesso di dimostrare che la componente idrossi-4’-stirilica della molecola è indispensabile per l’effetto antiproliferativo del resveratrolo. Un potenziale meccanismo cellulare alla base di tale effetto è la sua capacità di bloccare la sintesi del DNA attraverso l’inibizione delle DNA polimerasi. Partendo dal resveratrolo, sono stati sintetizzati e studiati nuovi analoghi di sintesi, in particolare un composto contenente una doppia componente idrossi-4-stirilica, che si è rivelato più efficace nell'inibizione della proliferazione tumorale e quindi con potenziale interesse farmacologico. Attualmente è in corso una ricerca tesa a valutare l’attività biologica di nuovi agenti fotochemoterapici in termini di biocompatibilità e di induzione del danno al DNA, con individuazione dei loro meccanismi d’azione, in particolare la loro capacità di interferire sull'efficienza dei meccanismi di riparazione e di indurre apoptosi
Il DNA deve essere replicato e trasmesso in maniera corretta al fine di evitare un’instabilità genomica, base patogenetica di gravi malattie umane, come ad esempio il cancro; a questo scopo le cellule hanno sviluppato un complesso sistema di sorveglianza e di segnalazione del danno (checkpoints) e di sistemi di riparazione del DNA.
Da molti anni la nostra ricerca è diretta su alcune proteine che regolano il ciclo cellulare e che sembrano essere coinvolte anche nei processi di riparazione del DNA. Una di queste proteine è p21CDKN1A, appartenente alla famiglia degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti, che svolge un ruolo molto importante nel controllo del ciclo cellulare, soprattutto nel “checkpoint” di fase G1 e nella inibizione della sintesi del DNA mediante l’associazione con PCNA, un co-fattore necessario per l’attività di molti enzimi del metabolismo del DNA. Negli ultimi anni, le nostre ricerche hanno dimostrato che p21 ha un ruolo attivo nella induzione della quiescenza cellulare oltre a promuovere l’efficienza di alcuni sistemi di riparazione del DNA (NER e BER). Abbiamo dimostrato che p21 è richiesta per l’acetilazione di alcuni fattori coinvolti nel NER. Tra questi ultimi, si sta studiando la proteina che lega il DNA danneggiato (DDB2) che, associata a DDB1 nel complesso DDB, svolge un ruolo nel riconoscimento del danno al DNA indotto da UV nel Global Genome Repair (GGR-NER).
Dal 2009 al 2010 ha frequentato il Centro di Ricerca Nazionale Oncologico Carlo III (CNIO) di Madrid (SPAGNA) guidato dal dottor Mariano Barbacid approfondendo le conoscenze sulla regolazione del ciclo cellulare. Da molti anni il gruppo di oncologia sperimentale studia le CDKs e il ruolo che esse rivestono all’interno del ciclo cellulare, dimostrando come fibroblasti murini sono in grado di proliferare in assenza di una o più CDKs e come CDK1 sia la sola CDK essenziale per il ciclo cellulare.
Nel periodo di frequentazione del CNIO è stata studiato il ruolo delle singole chinasi ciclina dipendenti (cdks) nell’ingresso in fase S e in particolare la capacità proliferativa di cellule knock out per CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, utilizzando come modello sperimentale colture cellulari normali murine.
STUDIO DI MECCANISMI D’AZIONE DI MOLECOLE NATURALI O DI SINTESI NELL’INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE E INVASIONE TUMORALE E DI AGENTI MIRATI ALLA TERAPIA FOTODINAMICA.
La ricerca del laboratorio è da anni rivolta allo studio di sostanze naturali, o sostanze di sintesi da esse derivate, nella prevenzione e terapia dei tumori. Sono stati chiariti i meccanismi di azione e identificate alcune delle proteine target di molecole antiossidanti e antiproliferative, tra questi il beta-carotene, alcune antocianine e, più recentemente, alcuni composti stilbenici. Nostri studi sperimentali con analoghi del resveratrolo hanno permesso di dimostrare che la componente idrossi-4’-stirilica della molecola è indispensabile per l’effetto antiproliferativo del resveratrolo. Un potenziale meccanismo cellulare alla base di tale effetto è la sua capacità di bloccare la sintesi del DNA attraverso l’inibizione delle DNA polimerasi. Partendo dal resveratrolo, sono stati sintetizzati e studiati nuovi analoghi di sintesi, in particolare un composto contenente una doppia componente idrossi-4-stirilica, che si è rivelato più efficace nell'inibizione della proliferazione tumorale e quindi con potenziale interesse farmacologico. Attualmente è in corso una ricerca tesa a valutare l’attività biologica di nuovi agenti fotochemoterapici in termini di biocompatibilità e di induzione del danno al DNA, con individuazione dei loro meccanismi d’azione, in particolare la loro capacità di interferire sull'efficienza dei meccanismi di riparazione e di indurre apoptosi
